Нейрофиброма, нейрофиброматоз, болезнь Реклингхаузена: причины, проявления, диагностика, как лечить. Нейрофиброматоз II типа Нейрофиброматоз 1 и 2 типа неврология

(НФ) – наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека .

В литературе нейрофиброматоз впервые описан в 1822 г шотландским хирургом Wishart, который описал пациента с НФ 2 типа. Нейрофиброматоз 1 типа был изучен и описан в 1882 г учеником Вирхова von Recklinghausen. Однако в 1916 г Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингаузена», и лишь после молекулярно-генетических исследований, результаты которых были опубликованы в 1985 и 1987 гг., были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Было доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода .

В литературе описано всего восемь «типов» нейрофиброматоза, однако в последнее время большинство из них (кроме НФ2) считаются абортивными формами НФ1 и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный нейрофиброматоз (НФ5), когда типичные проявления НФ1 локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах (встречается крайне редко, обычно не наследуется), и, не входящий в число восьми, спинальный нейрофиброматоз, при котором симметрично поражаются все спинальные корешки (описано только несколько наблюдений).

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) является аутосомно-доминантным заболеванием (частота в популяции составляет 1 случай на 3500 новорожденных). Во всех случаях НФ1 генетический дефект локализуется в зоне 11.2 хромосомы 17 (17q11.2) . Расположенный здесь ген НФ1 кодирует синтез крупного белка – нейрофибромина, который участвует в инактивации белков-промоторов (ras-протеина и его аналогов), обеспечивая динамический контроль клеточного роста . Ген НФ1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для примерно 30% тканей организма, в первую очередь нейроэктодермального происхождения. При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары, 50% синтезируемого нейрофибромина становятся дефектными, и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации.

Мы бы хотели остановиться на нейрофиброматозе 2 типа, который ранее называли «центральным нейрофиброматозом», и который предрасполагает к появлению доброкачественных новообразований в центральной нервной системе .

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2), так же как и НФ1, является аутосомно-доминантным заболеванием, однако встречается в популяции значительно реже (1 случай на 40000 новорожденных) . Генетический дефект при этом заболевании находится принципиально в другой хромосоме и, следовательно, патогенез данного заболевания иной.

Ген НФ2 локализуется в 22 хромосоме (22q12) и кодирует синтез другого супрессора опухолевого роста – белка мерлина, который функционирует как мембранный организатор и обеспечивает, в первую очередь, построение и функционирование клеточного скелета. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения .

Мутация кодирующего синтез мерлина гена НФ2 в одной хромосоме на клеточном уровне не проявляется, ибо снижение синтеза мерлина на 50% нивелируется ERM-протеинами, которые так же участвуют в процессах регулирования пролиферации клеток . Однако при повреждении аллельного гена НФ2 (в результате «второго генетического события» - симметричной мутации или потери гетерозиготности по 22 хромосоме) синтез нормального мерлина в клетке прекращается, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост .

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1987 году для диагностики «НФ2» Национальным Институтом Здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria), а позже к ним добавлены вероятные критерии (таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии нейрофиброматоза 2 типа (включает NIH -критерии и вероятные критерии).

Абсолютные признаки

Вероятные признаки

Двусторонние вестибулярные шванномы (невринома VIII черепного нерва)

Семейный анамнез

Односторонняя вестибулярная шваннома

Возраст менее 30 лет

Любые два признака из перечисленных (менингиома, глиома, нейрофиброма, шваннома, задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта)

Множественные менингиомы (две и более)

Односторонняя вестибулярная шваннома

Две и более из перечисленных опухолей (глиома, нейрофиброма, шваннома) или

Катаракта

По данным Antinheimo et al, 3% пациентов со шванномами и 1% пациентов с менингиомами страдают нейрофиброматозом 2. 20% пациентов с множественными менингиомами имеют НФ2 [ 2 ] .

Клиническая манифестация заболевания.

Наиболее характерным проявлением нейрофиброматоза 2 типа является наличие двусторонних вестибулярных шванном . Вторые по частоте опухоли – это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов. Значительно реже (менее 10%) встречаются менингиомы (интракраниальные, включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпиндимомы и глиомы.

В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФ2, до настоящего времени остается необъяснимой .

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокруженим и атаксией. В 20-30% случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферичесие опухоли .

Нередко заболевание манифистирует параличем Белла (3-5%), который не поддается лечению и до выявления причины его появления проходит несколько лет. У некоторых пациентов возникает полимиелит-подобный синдром (около 3%) .

60-80% пациентов с нейрофиброматозом 2 типа имеют зрительные нарушения – катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и др.

Приблизительно около 70% пациентов имеют изменения на коже и дистальных ветвях периферических нервов (пятна цвета «кофе с молоком», шванномы, нейрофибромы)

Менингиомы при нейрофиброматозе 2 типа чаще локализуются супратенториально и расположены преимущественно на серповидном отростке в лобной и теменной областях . Какой–либо закономерности в возникновении менингиом определенного типа выявлено не было . Так же характерно наличие спинальных менингиом . Корелляции между гистологическим типом менингиомы и наличием НФ2 не выявлено .

Частое сочетание НФ2 и менингиом объясняется наличием генетического дефекта в одной хромосоме . При спорадических менингиомах мутации в гене НФ2 в 22 хромосоме встречаются в 30-60% .

Описаны случаи смешанных опухолей, состоящих из клеток менингиомы и шванномы. Как правило, эти опухоли локализуются в области мосто-мозжечкового угла . Так же при НФ2 нередко выявляется менингоангиоматоз .

В 8% случаев менингиомы являются первыми новообразованиями перед возникновением невриномы VIII черепного нерва . При генетическом обследовании пацентов с менингиомами нередко (в 90% случаев) выявляется мутация в 22 хромосоме .

Эпиндимомы и глиомы низкой степени злокачественности при НФ2 встречаются значительно реже, и локализуются опухоли преимущественно в стволе мозга и в верхних шейных сегментах спинного мозга. Озлокачествление этих опухолей происходит редко и, в большинстве случаев, связано с проведенной лучевой терапией .

Хирургическая тактика.

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха . Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты) .

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого .

При наличии других внутричерепных новообразований, показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Приводим описание успешного лечения больной с НФ 2 и множественными внутричерепными и внечерепными объемными образованиями.

Больная Л., 27 лет , госпитализирована в нейрохирургическое отделение ГУ РНЦХ РАМН им. Б. В. Петровского 29.03.2006 с жалобами на головную боль, усиливающуюся в утренние часы и при наклонах вперед, экзофтальм справа, боль в области правого глаза, снижение зрения, двоение в глазах, периодически возникающую «заложенность» правой половины носа.

Из анамнеза известно, что около 6 месяцев назад больная обнаружила у себя небольшой экзофтальм справа, по поводу чего обследовалась и лечилась у офтальмологов по месту жительства, однако экзофтальм увеличивался. Спустя 2-3 месяца появилась головная боль, локализующаяся в лобной области и области глазниц, не купирующаяся приемом НПВС. Постепенно головная боль нарастала, периодически, без всякой причины, стало появляться затруднение носового дыхания справа. Амбулаторно выполнена КТ головного мозга, при которой выявлено объемное образование в базальных отделах лобной области с распространением через решетчатый лабиринт в полость носа, и прорастающее через медиальную стенку в полость правой глазницы. Семейный анамнез не отягощен, среди родственников больной никаких онкологических заболеваний до настоящего времени выявлено не было.

Общее состояние больной при поступлении удовлетворительное. В соматическом статусе пациентки патологии не выявлено.

Неврологический статус: сознание ясное, ориентирована, адекватна. ШКГ - 15 баллов. Менингеальной симптоматики нет. Правосторонний экзофтальм, зрачки OS = OD , фотореакция и корнеальные рефлексы живые. Ограничение движений правого глазного яблока вверх и медиально, нарушение конвергенции справа, диплопия. Visus OD = 0,7, OS = 1 . Лицо симметрично, язык по средней линии. Сухожильные рефлексы с конечностей несколько оживлены слева, тонус мышц без разности сторон. Парезов и нарушений чувствительности нет. Координационные пробы выполняет с интенцией.

При осмотре больной обращают на себя внимание правосторонний экзофтальм, движения левого глазного яблока болезненны, справа несколько ограничены вверх и медиально. На латеральной стенке носа, вверху, около правой глазницы, под кожей пальпируется образование плотной консистенции с ровными гладкими краями. На ладонной поверхности правой кисти имеется подкожное образование округлой формы, размерами 0,7 х 0,5 х 0,5 см. не смещаемое с кожей и умеренно болезненное при пальпации. Такие же подкожные образования обнаружены на средней фаланге II пальца левой кисти и в затылочной области.

На глазном дне патологии обнаружено не было.

Больная осмотрена отоларингологом – на латеральной стенке правого носового хода, в заднее-верхних отделах, выявлено плотное подслизистое образование на 4- 5 мм выдающееся в полость носового хода.

Больной выполнена МРТ головного мозга с контрастированием на которой выявлены:

В проекции решетчатой кости выявляется неоднородная зона измененного МР-сигнала (гипоинтенсивная на Т1-взвешанных изображениях и гиперинтенсивная на Т2-взвешанных изображениях) общим размером 77 х 35 х 39 мм, неправильной формы с распространением в правую глазницу (с компрессией и смещением внутренней и верхней косой глазных мышц кнаружи и смещением глазного яблока кнаружи) и верхний носовой ход справа (с разрушением костных структур), в лобные пазухи и мягкие ткани правой половины носа. Распространяясь в полость черепа экстрадурально образование сдавливает и смещает лобные доли кзади и латерально. МР-сигнал от внутричерепной части образования резко повышен на Т1 и Т2-взвешанных изображениях.

В лобных отделах межполушарной борозды определяется структура округлой формы с четкими ровными контурами, исходящая из серпа мозга, изоинтенсивная на Т1 и Т2 изображениях. Размеры образования около 8 мм.

На уровне краниовертебрального перехода, внутри позвоночного канала слева и сзади от продолговатого мозга, интимно прилегая к нему, определяется объемное образование округлой формы с четкими ровными контурами изоинтенсивная на Т1 и Т2-взвешанных изображениях размерами 6 х 10 мм.

После введения контрастного вещества отмечается его интенсивное неоднородное накопление образования в области носа и придаточных пазух. Другие образования контраст накапливают равномерно. Данные МРТ расценены специалистами как полипоз (?), осложненный вторичной микотической инфекцией и кровоизлиянием.

После проведенного дообследования , 6.04.2006 больной произведена операция - костно-пластическая трепанация в лобной области, удаление небольшой конвекситальной менингиомы в правой лобной области (выявленной во время операции), удаление менингиомы передней трети фалькса, удаление краниофациального объемного образования.

Под общим наркозом в промежутке L 3- L 4 установлен люмбальный дренаж, по дренажу поступает прозрачный бесцветный ликвор. Произведен дугообразный разрез мягких тканей в лобной области. Произведена костно-пластическая трепанация в лобной области с дополнительной резекцией лобной кости и стенок лобной пазухи до дна передней черепной ямки. Твердая мозговая оболочка напряжена, на дне передней черепной ямки обнаружено объемное образование, лежащее экстрадурально. В правой лобной области вверху ТМО вскрыта дугообразно и обнаружена небольшая конвекситальная менингиома, которая удалена с резекцией твердой мозговой оболочки в месте ее исходного роста. Межполушарным доступом осуществлен подход к менингиоме передней трети фалькса, которая располагалась на глубине 1,5 см. Менингиома удалена с резекцией фалькса в месте ее роста. Произведена пластика дефекта ТМО апоневрозом.

Опухоль на дне передней черепной ямки выделена по периферии, местом исходного роста опухоли была твердая мозговая оболочка дна ольфакторной ямки. В этом месте твердая мозговая оболочка иссечена, после чего удалена интракраниальная часть опухоли, которая представляла собой солидный компонент и кисту с плотными стенками. Полость лобных пазух была выпонена солидным компонентом опухоли, которая удалена, слизистая из лобных пазух так же удалена. Далее произведена резекция горизонтальной пластинки решетчатой кости, резекция решетчатого лабиринта, пророщенного опухолью. Интраназальная часть опухоли удалена кускованием из полости черепа, причем после удаления опухоли образовался прямой ход из полости черепа в полость носа на уровне верхних раковин. Внутриглазничная часть опухоли так же удалена из данного доступа. Гемостаз при АД 150/90 мм.рт.ст.

Произведена пластика дефекта твердой мозговой оболочки двумя слоями апоневроза с проклеиванием по периферии лоскута фибриновым клеем Тиссукол – Кит. К концу операции мозг западает, хорошо пульсирует. Стенки образовавшейся полости выложены гемостатической марлей « Surgecel ». Костный лоскут фиксирован титановыми пластинками, выполнена первичная пластика дефекта костей черепа титановым имплантом. Послойное ушивание раны. Йод, спирт, ас. повязка. Произведена передняя томпонада носа.

При гистологическом исследовании удаленных новообразований обнаружены клетки менинготелиоматозной менингиомы.

В послеоперационном периоде в отделении пациентке проводилась консервативная терапия, включающая сосудистые, антибактериальные и противовоспалительные препараты. В течение 12 дней у пациентки функционировал люмбальный дренаж, который затем удален. Послеоперационная рана зажила первично. Истечения ликвора из носа нет, косметического дефекта на лице нет.

2.05.2006 пациентке произведен второй этап оперативного лечения - резекция чешуи затылочной кости, резекция задней полудуги атланта, удаление объемного образования краниовертебральной локализации, первичная пластика дефекта костей черепа титановым имплантом. Удаление шванном на ладонной поверхности правой кисти и мягких тканей затылочной области.

Под общим наркозом в произведен линейный разрез мягких тканей в шейно-затылочной области с заходом на левую сторону. Скелетирована чешуя затылочной кости, дужка атланта, остистый отросток и дужка II шейного позвонка. Произведена резекция чешуи затылочной кости (больше слева) и задней полудуги атланта. Твердая мозговая вскрыта линейно, вскрыта большая затылочная цистерна, выделился ликвор, после чего мозг запал. После вскрытия ТМО на уровне каудального отдела ствола слева и верхних сегментов спинного мозга обнаружено округлой формы объемное образование серого цвета, плотной консистенции, хорошо отграниченное от прилежащего мозга, сдавливающее и смещающее его. К медиальным отделам опухоли плотно прилежали мелкие артерии, отходящие от ствола головного мозга. Под микроскопом артерии отделены от опухоли тупым путем, частично коагулированы. Опухоль произрастала из двух нервных корешков добавочного нерва. Нервные корешки коагулированы и отсечены от опухоли, после чего опухоль удалена. Размер удаленной опухоли 2 х 1 х 1 см. Гемостаз при АД 110/70 мм.рт.ст. ТМО ушита наглухо узловыми швами. Послойное ушивание раны.

Гистологическое заключение – шваннома.

Так же произведено удаление периферических объемных образований, которые так же оказались шванномами.

16.05.2006 больная в удовлетворительном состоянии выписана под наблюдение специалистов по месту жительства без неврологического дефицита и без косметических дефектов.

На основании осмотра пациентки, данных МРТ, данных гистологического исследования, учитывая абсолютные и вероятные признаки нейрофиброматоза 2, совместно с генетиком пациентке установлен диагноз: нейрофиброматоз 2 типа, краниофациальная менингиома с распространим итракраниально - в лобную область, экстракраниально - в полость правой глазницы и полость носа. Менингиома передней трети фалькса. Конвекситальная менингиома в правой теменной области. Шваннома левого добавочного (XI) нерва. Шванномы дистальных ветвей периферических нервов (3). Шваннома мягких тканей затылочной области.

При контрольной МРТ головного мозга через 6 месяцев в полости черепа объемных образований не выявлено. При МРТ шейного отдела позвоночника патологии не выявлено.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

Коновалов А. Н., Козлов А. В. Наследственные заболевания, способствующие возникновению опухолей основания черепа. В книге «Хирургия опухолей основания черепа», стр. 169-170.
Antinheimo J, Haapasalo H, Haltia M, Tatagiba M, Thomas S, Brandis A, Sainio M, Carpen O, Samii M, Jaaskelainen J. Proliferation potential and histological features in neurofibromatosis 2-associated and sporadic meningiomas. J Neurosurg 1997;87:610-614.
Antinheimo J, Sankila R, Carpen O, Pukkala E, Sainio M, Jaaskelainen J. Population based analysis of sporadic and NF2-associated meningiomas and schwannomas. J Neurol 2000;54:71-76.
Baser M, Mautner VF, Thakkar SD , Kluwe L. The natural history of neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 1998;63(suppl 4):A63.
Baser ME, Evans DGR, Jackler RK, Sujansky E, Rubenstein A. Malignant peripheral nerve sheath tumors, radiotherapy, and neurofibromatosis 2. Br J Cancer 2000;82:998.
Baser ME, Friedman JM, Evans DGR. Predictors of survival in neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 1999;65(suppl 4):A61.
Baser ME, Mautner VF, Ragge NK, Nechiporuk A, Riccardi VM, Klein J, Sainz J, Pulst SM. Presymptomatic diagnosis of neurofibromatosis 2 using linked genetic markers, neuroimaging, and ocular examinations. Neurology 1996;47:1269-1277.
Black PM. Meningiomas. Neurosurgery. 1993 Apr;32(4):643-57.
Chakrabarty A, Franks AJ. Meningioangiomatosis: a case report and review of the literature. Br J Neurosurg. 1999 Apr;13(2):167-73.
Claus EB, Bondy ML, Schildkraut JM, Wiemels JL, Wrensch M, Black PM. Epidemiology of intracranial meningioma. Neurosurgery. 2005 Dec;57(6):1088-95
Crowe FW, Schull WJ, Neal JV. A clinical pathological and genetic study of multiple neurofibromatosis. Springfield , Illinois: Charles C Thomas, 1956.
Elizabeth J, Menon G, Nair S, Radhakrishnan VV. Mixed tumour of schwannoma and meningioma in a patient with neurofibromatosis-2: a case report. Neurol India 2001;49:398-400
Eljamel MS, Foy PM. Multiple meningiomas and their relation to neurofibromatosis. Review of the literature and report of seven cases. Surg Neurol. 1989 Aug;32(2):131-6.
Evans DGR, Birch JM, Ramsden R. Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis. Arch Dis Child 1998;81:496-499.
Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Harris R. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 1992;84:603-618.
Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Strachan T, Harris R. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom . II. Guidelines for genetic counselling. J Med Genet 1992;29:847-852.
Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Teare D, Newton V, Strachan T, Ramsden R, Harris R. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom . I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 1992;29:841-846.
Evans DGR, Huson SM, Ponder M, Strachan T, Harding A. Spinal and cutaneous schwannomatosis is a variant form of type 2 neurofibromatosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:361-366.
Evans DGR, Ramsden R, Huson SM, Harris R, Lye R, King TT. Type 2 neurofibromatosis: the need for supraregional care? J Laryngol Otol 1993;107:401-406.
Evans DGR, Wallace A, Trueman L, Wu CL, Ramsden RT, Strachan T. Mosaicism in classical neurofibromatosis type 2: a common mechanism for sporadic disease in tumor prone syndromes? Am J Hum Genet 1998;63:727-736.
Evans G. R., C Watson, A King, A J Wallace and M E Baser. Multiple meningiomas: differential involvement of the NF2 gene in children and adults. J. Med. Genet. 2005;42;45-48.
Feiling A, Ward E. A familial form of acoustic tumour. BMJ 1920;10:496-497.
Fucci MJ, Buchman CA , Brackmann DE , Berliner KI. Acoustic tumor growth: implications for treatment choices. Am J Otol 1999;20:495-499.
Gareth R Evansa, M Sainiob, Michael E Baserc. Neurofibromatosis type 2. J Med Genet 2000;37:897-904
Gottfried Oren N., Viskochil David H., Fults Daniel W., Couldwell William T. Molecular, genetic, and cellular pathogenesis of neurofibromas and surgical implications. Neurosurgery 58:1-16, 2006.
Gronholm M. Sainio M. Zhao F. Heiska L. Vaheri A. Carpen O. Homotypic and heterotypic interaction of the neurofibromatosis 2 tumor suppressor protein merlin and the ERM protein ezrin. J Cell Sci 1999;112:895-904.
Gutmann DH. Giordano MJ. Fishback AS. Guha A. Loss of merlin expression in sporadic meningiomas, ependymomas and schwannomas. Neurology 1997;49:267-270.
Hartmann C, Sieberns J, Gehlhaar C, Simon M, Paulus W, von Deimling A. NF2 mutations in secretory and other rare variants of meningiomas. Brain Pathol. 2006 Jan;16(1):15-9
Hesselager G, Holland EC: Using mice to decipher the molecular genetics f brain tumors. Neurosurgery 53:685–695, 2003.
Huynh DP, Mautner V, Baser ME, Stavrou D, Pulst SM. Immunohistochemical detection of schwannomin and neurofibromin in vestibular schwannomas, ependymomas and meningiomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:382-390.
Kaiser-Kupfer MI, Freidlin V, Datiles MB , Eldridge R. The association of posterior capsular lens opacities with bilateral acoustic neuromas in patients with neurofibromatosis type 2. Arch Ophthalmol 1989;107:541-544.
Kim DG, Paek SH, Chi JG, Chun YK, Han DH. Mixed tumour of schwannoma and meningioma components in a patient with NF-2. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(11):1061-4
Kumar RA, Baser ME, Evans DGR, Wallace A, Mautner VF, Kluwe L, Rouleau G, Joe H, Friedman JM. Intrafamilial correlation of clinical manifestations in neurofibromatosis 2 (NF2). Am J Hum Genet 1999;65(suppl 4):A155.
Martuza RL, Ojemann RG. Bilateral acoustic neuromas: clinical aspects, pathogenesis and treatment. Neurosurgery 1982;10:1-12.
Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Hazim W, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. Spinal tumors in patients with neurofibromatosis type 2: MR imaging study of frequency, multiplicity, and variety (published erratum appears in AJR 1996;166:1231). AJR 1995;165:951-955.
Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Kluwe L, Gottschalk J. Skin abnormalities in neurofibromatosis 2. Arch Dermatol 1997;133:1539-1543.
Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. The neuroimaging and clinical spectrum of neurofibromatosis 2. Neurosurgery 1996;38:880-885.
Mautner VF, Tatagiba M, Guthoff R, Samii M, Pulst SM. Neurofibromatosis 2 in the pediatric age group. Neurosurgery 1993;33:92-96.
National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Neurofibromatosis. Arch Neurol 1987;45:575-579.
Otibi M, Rutka JT. Neurosurgical implications of neurofibromatosis Type I in children. Neurosurg Focus. 2006 Jan 15;20(1)
Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, Bouzas EA, Pikus A, Patronas N. Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet 1994;52:450-451.
Ragel BT, Jensen RL. Molecular genetics of meningiomas. Neurosurg Focus. 2005 Nov 15;19(5)
Ragge NK, Baser ME, Klein J, Nechiporuk A, Sainz J, Pulst SM, Riccardi VM. Ocular abnormalities in neurofibromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995;120:634-641.
Ruttledge MH, Rouleau GA. Role of the neurofibromatosis type 2 gene in the development of tumors of the nervous system. Neurosurg Focus. 2005Nov; 19(5).
Slattery WH, Brackmann DE , Hitselberger W. Hearing preservation in neurofibromatosis type 2. Am J Otol 1998;19:638-643.
Thomas PK, King RHM, Chiang TR, Scaravilli F, Sharma AK, Downie AW. Neurofibromatous neuropathy. Muscle Nerve 1990;13:93-101.
Tomita T, Radkowski MA, Gonzalez-Crussi F, Zaparackas Z, Flannery A. Multiple meningiomas in a child. Surg Neurol. 1988 Feb;29(2):131-6.
Tsukita S, Yonemura S. Cortical actin organization: lessons from ERM (ezrin/radixin/moesin) proteins. J Biol Chemistry 1999;274:34507-34510.
Turgut M, Palaoglu S, Ozcan OE. The neurosurgical aspects of neurofibromatosis 2: diagnosis and management. Neurosurg Rev. 1998;21(1):23-30.
Zang KD. Cytological and cytogenetic studies on human meningioma. Cancer Genet Cytogenet 1982;6:249-274.
Zucman-Rossi J, Legoix P, Sarkissian HD, Cheret G, Sor F, Berardi A, Cazes L, Giraud S, Ollagnon E, Lenoir G, Thomas G. NF2 gene in neurofibromatosis type 2 patients. Hum Mol Genet 1998;7:2095-2101.

Нейрофиброматозы – это нейрокожные синдромы, которые характеризуются сочетанием поражения нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Выделяют два основных типа этого синдрома – 1 тип (нейрофиброматоз Реклингхаузена) и 2 тип (билатеральная слуховая невринома). Наиболее распространенной формой нейрофиброматоза является нейрофиброматоз Реклингхаузена (1 тип). Он встречается с частотой 1 случай на 2500 населения. 2тип нейрофиброматоза встречается гораздо реже – 1 случай на 30 000 населения. Оба типа синдрома одинаково часто встречаются как у мужчин, так и у женщин.

Главной причиной возникновения нейрофиброматоза является мутация человеческих генов

Общей причиной возникновения первого и второго типов нейрофиброматоза является мутация генов, подавляющих опухолевый рост. Оба типа нейрофиброматоза являются наследственными заболеваниями, которые наследуются по аутосомно – доминантному пути. Это означает, что в случае наличия заболевания у одного из родителей, вероятность рождения ребенка с этим синдромом составляет 50%.

Ген, являющийся причиной возникновения 1 типа синдрома, расположен на 17 хромосоме. Его особенностью являются огромные размеры, что способствует образованию новых мутаций гена. Ген, являющийся причиной возникновения 2 типа синдрома, расположен на 22 хромосоме. Он также подвержен мутациям.

Симптомы нейрофиброматоза 1 типа фото

Нейрофиброматоз 1 типа проявляется широким спектром симптомов:

Кожные проявления — чаще всего встречаются пятна цвета кофе с молоком с четко очерченными границами. Эти пятна могут возникать у детей либо с рождения, либо в раннем возрасте. Их число и размер увеличиваются с возрастом и являются одним из диагностических критериев нейрофиброматоза. По своему строению пятна представляют скопления пигментных клеток – меланоцитов. Другим характерным кожным симптомом нейрофиброматоза является появление веснушчатых высыпаний, которые представляют собой не истинные веснушки, а маленькие, сгруппированные многочисленные «кофейные» пятна. Они локализуются в подмышечных впадинах, в паховых областях и подколенных ямках. Их появление провоцируют опрелости, трение одежды о кожу.
Нейрофибромы – один из основных симптомов нейрофиброматоза 1 типа. Они могут быть кожными (затрагивают дистальные ветви кожных нервов, располагаются поверхностно и по форме напоминают кнопки), подкожными (вовлекают более проксимальные ветви нервов, часто вызывают болевой синдром, болезненны при прощупывании), плексиформными (затрагивают крупные ветки нервов, прорастают в толщу мышц, костей и внутренних органов, могут перерождаться в нейрофибросаркомы).
Пигментированные гемартомы радужки (узелки Лиша) – важный диагностический признак нейрофиброматоза 1 типа, выявляемый на радужной оболочке глаза при обследовании щелевой лампой. Они не вызывают никаких жалоб у пациентов.
Поражение скелета – часто встречается односторонняя дисплазия крыла основной кости. Следующим частым костным проявлением нейрофиброматоза у детей является псевдоартроз дистального отдела лучевой или большеберцовой кости, который зачастую не диагностируется вовремя. Другим костным проявлением нейрофиброматоза является дистрофический сколиоз, затрагивающий нижние шейные и верхние грудные позвонки. Для него характерно развитие в раннем детском возрасте и быстрое прогрессирование, развитие менингоцеле (мозговых грыж). Для детей с нейрофиброматозом 1типа характерна макроцефалия, являющаяся одним из диагностических критериев заболевания.
Поражение нервной системы — патологический процесс затрагивает как центральные, так и периферические ее отделы. Поражение головного мозга проявляется головными болями, задержкой психического развития у детей, эпилептическими приступами, расстройством памяти, внимания, нарушениями речи. Наиболее часто встречаемой интракраниальной опухолью при 1 типе синдрома является глиома зрительных путей, которая длительно протекает бессимптомно, а затем приводит к нарушениям зрения и болям. Эта опухоль иногда может спонтанно регрессировать. Поражение периферической нервной системы проявляется болью, зудом и чувствительными нарушениями в зоне иннервации пораженных нервов.
Поражение сосудов – характерно развитие клеточных гиперплазий в мелких сосудах мозга и внутренних органов. Возможно также поражение крупных сосудов.

Симптомами нейрофиброматоза 2 типа являются ожные шванномы, катаракта, кофейные пятна

Основными проявлениями, отличающими его от 1 типа нейрофиброматоза, являются:

Двусторонние вестибулярные шванномы (опухоль из шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку нерва)
Кожные и спинальные шванномы
Ювенильная катаракта
Отсутствие узелков Лиша
Небольшое количество «кофейных» пятен.

При 2 типе нейрофиброматоза у пациентов преобладают шванномы, менингиомы и эпиндимомы. Симптомами шванномы слухового нерва являются потеря слуха и шум в ушах, которые могут встречаться даже у маленьких детей. Специфическим симптомом этой опухоли является утрата ориентации при нырянии под воду, в связи с чем, существует повышенная угроза утопления. Кожные шванномы имеют вид папул с неровной поверхностью. Рост волос над ними сохранен.

У детей с нейрофиброматозом 2 типа часто встречаются опухоли спинного мозга. Для нейрофиброматоза 2 типа характерна специфическая локализация нейрофибром – на ладонях и в области носогубных складок.

Часто у пациентов со 2 типом синдрома встречаются катаракты, которые могут быть врожденными, но чаще возникают в юношеском возрасте.

Катаракты могут вызывать потерю зрения, что наблюдается у 75% пациентов с нейрофиброматозом 2 типа.

Диагностика

Постановка диагноза и способы диагностирования болезни

Нейрофиброматоз 1 типа диагностируют на основании клинической картины заболевания и данных семейного анамнеза. Для диагностики нейрофиброматоза 2 типа используют МРТ с целью раннего обнаружения опухолей (шванном, менингиом, слуховых неврином). При синдроме 2 типа всем пациентам рекомендовано МРТ – исследование всего спинного мозга для выявления асимптомных опухолей.

Все пациенты с нейрофиброматозом 2 типа должны обязательно обследоваться на наличие неврином слухового нерва, даже в том случае, если у них отсутствуют нарушения слуха.

Лечение нейрофиброматоза производится только хирургическим путем

Тактика лечения при нейрофиброматозах зависит от их клинических проявлений. Крупные нейрофибромы, которые сдавливают близлежащие анатомические образования, приводя к расстройству их функций, подлежат удалению. При решении вопроса об оперативном вмешательстве, помимо учета степени функциональных нарушений, учитывают число, размеры опухолей и возраст пациента. При лечении вестибулярных шванном учитывают состояние слуха.

Если опухоль отличается медленным ростом или имеет большие размеры, то ее или частично резецируют, или решение об оперативном лечении отклоняют и пациента наблюдают в динамике. Такая тактика в этом случае диктуется опасностью развития глухоты после оперативного лечения.

Каков прогноз при заболевании?

Надежных прогностических критериев, которые смогли бы предсказать течение заболевания, при нейрофиброматозах нет. При нейрофиброматозе 1 типа продолжительность жизни укорочена лишь при раннем развитии плексиформных нейрофибром.

У всех остальных больных продолжительность жизни, как правило, не отличается от средней продолжительности жизни в популяции. Наличие нейрофиброматоза 2 типа также не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни. Темп роста вестибулярных шванном, как правило, медленный. В редких случаях встречается их быстрое увеличение.

Видео

Мнение врача

Клинический онколог TomoClinic Фадель Олаки говорит:

«Нейрофиброматоз относят к группе факоматозов, он возникает из-за генетических нарушений и поражает всю нервную систему: ее клетки не имеют возможности нормально расти, когда у человека диагностируют нейрофиброматоз. Новообразования появляется в головном и спинном мозге из соединительной ткани. Считаю, что в TomoClinic созданы современные условия для лечения таких онкологических заболеваний».

Что такое нейрофиброматоз?

Болезнь носит генетический характер, передается аутосомно-доминантным типом наследования. Ген картирован в 17 хромосоме. Риск передачи патологии по наследству от одного из родителей составляет 50%. Болезнь в одинаковом соотношении поражает и мужчин, и женщин. Диагностируется в детском и подростковом возрасте.

Признаки нейрофиброматоза имеют множественный характер, что затрудняет своевременное диагностирование. Важным симптомом для определения нейрофиброматоза является возникновение узелков Лиша. Узелки Лиша - белесые пятна на радужке глаза, которые визуализируются во время офтальмологического осмотра при помощи специального инструмента. Патология не сопровождается болевыми ощущениями и не видна без применения специальных приборов.

Типы нейрофиброматоза

Нейрофиброматоз 1 типа. Также называется «нейрофиброматоз реклингхаузена». Классический тип болезни, встречается раз на 3-4 тысячи новорожденных. Причиной является повреждением гена «нф1» в 17 хромосоме. «нф1» принадлежит к ряду генов, отвечающих за подавление опухолей. Этот тип болезни в одинаковом соотношении поражает и мужчин, и женщин. Нейрофиброматоз 1 типа сопровождается пигментными пятнами на коже, узелками Лиша на радужке глаза, костными аномалиями. Этот тип заболевания является наиболее распространенным, встречается в 90% всех случаев.
Нейрофиброматоз 2 типа. Проявляется как и 1 тип, но причиной развития болезни является аномалия гена в 22 хромосоме. Патология сопровождается одиночным развитием неврином - подвижных и болезненных опухолей. Двусторонняя невринома слухового нерва может привести к потере слуха. При нейрофиброматозе 2 типа пигментные пятна на коже не диагностируются. Доброкачественные опухоли имеют высокий риск трансформации в злокачественные новообразования. Нейрофиброматоз 2 типа диагностируется в 10 раз реже патологии первого типа.
Нейрофиброматоз 3 типа. Характеризуется большим количеством нейрофибром, которые провоцируют ускоренное развитие глиомы зрительного нерва и нейролеммы. Болезнь не диагностируется у детей, поражает молодых людей в возрасте 30 лет. Отличительной чертой нейрофиброматоза третьего типа является появление нейрофибром на ладонях.
Нейрофиброматоз 4-7 типа. Для болезни 4 типа характерно множественное поражение кожи нейрофибромами. Присутствует высокий риск развития глиомы зрительного нерва и нейролеммы. При 5 типе патологии характерно появление пигментных пятен и нейрофибром. Опухоли достигают крупных размеров, отягощают кожу, вызывают заметную асимметрию. Шестой тип нейрофиброматоза классифицируется лишь визуальными проявлениями пигментных пятен на поверхности кожи. Для седьмого типа нейрофиброматоза характерно развитие только нейрофибром, гиперпигментация кожи не наблюдается.

Причины нейрофиброматоза

Основной причиной развития нейрофиброматоза у грудника является генетическая предрасположенность.
Если поврежденный ген присутствует только у одного из родителей, вероятность болезни составляет не менее 50%. При присутствии гена у обоих родителей вероятность развития болезнь у новорожденного составляет свыше 80%.

На тип и тяжесть симптомов при нейрофиброматозе влияет степень экспрессии гена. Несмотря на наследственный характер болезни известны случаи, когда заболевание развивалось из-за спонтанной мутации гена во время зачатия.

Симптомы нейрофиброматоза

Болезнь не имеет четких симптомов, признаки проявляются по-своему в каждом индивидуальном случае. Опасность нейрофиброматоза заключается в разносторонности симптомов, которые, поражая различные системы организма, размывают клиническую картину. Специалисты отмечают, что нарушения зрения характерны для нейрофиброматоза 1 типа, а патологии слуха - преимущественно для нейрофиброматоза 2 типа.

Основные признаки, которые характерны для нейрофиброматоза:

Гиперпигментация. Визуальным симптомом нейрофиброматоза является возникновение и распространение пигментных пятен на коже. Пятна светло-коричневого оттенка возникают при рождении или в первые годы жизни. При наличии более 6 пигментных пятен в нехарактерных местах (подмышки, паховая область, шея) возникает подозрение на болезнь. Пигментные пятна являются первичным признаком заболевания.
Опухоли на коже. Нейрофибромы (опухоли) появляются на теле пациента в пубертатный период. С возрастом или в период вынашивания плода нейрофибромы могут трансформироваться в злокачественные опухоли.
Нервная система. Болезнь поражает центральную нервную систему, что провоцирует заминку в развитии ребенка. Дети с нейрофиброматозом склонны к расстройству восприятия, страдают от гиперактивности. Примерно у 6% детей диагностируется умственная отсталость. При нейрофиброматозе кожи у детей может развиваться опухоль зрительного нерва с последующей потерей зрения.
Зрение. При офтальмологическом осмотре с помощью специального инструмента диагностируются пигментные пятна на радужке. Пятна имеют светло-бежевый окрас, они менее выражены, чем на коже. Поражение глаз при нейрофиброматозе пигментными пятнами не несет особой опасности для пациента, но является тревожным сигналом для дальнейшего обследования.
Опорно-двигательная система. Нейрофиброматоз может быть причиной деформации костей и суставов пациента. Многие патологии костей являются врожденными дефектами, но патологии позвоночника проявляются в пубертатный период.
Эндокринная система. Нейрофиброматоз может провоцировать развитие опухолей щитовидной железы.
Сердечно-сосудистая система. У пациентов с диагнозом нейрофиброматоз развивается артериальная гипертензия, стеноз.

Диагностика нейрофиброматоза

Поводом для диагностики нейрофиброматоза 1 типа является наличие более 6 пятен светло-коричневого цвета на коже. Они возникают в период внутриутробного развития и в первые пару месяцев жизни. Характерным признаком заболевания являются пигментные пятна, расположенные в области паха, подмышек и на конечностях.

Серьезным поводом для обследования является наличие подкожных нейрофибром, спинальной шванномы и помутнение хрусталика. Прежде чем приступить к обследованию на диагностической аппаратуре, врач проводит сбор анамнеза, осматривает видимые признаки (пигментные пятна на коже, опухоли). Обязательным является неврологический осмотр для оценки координации движений.

В ходе обследования применяются методы диагностики:

МРТ или КТ. Магнитно-резонансная и компьютерная томографии используются для визуализации позвоночника, внутренних органов, головного мозга. Эти методы точно определяют размер и локализацию опухолей.
Рентген. Рентгенография позвоночника проводится с целью определения степени сколиоза.
Электрокохлеография. Метод исследования, который используется для диагностики слуховой нейропатии, нарушений остроты слуха.
Импедансометрия. Исследование позволяет определить место и причину нарушений в слуховой системе пациента.
Офтальмоскопия. Является способом обследования глазного дна, позволяющим оценить сетчатку и зрительный нерв.

Помимо аппаратных исследований одним из основных методов диагностики является генетическое обследование и генеалогический анализ.

Лечение нейрофиброматоза

Инновационные решения в TomoClinic

Мы применяем томотерапию - метод подразумевает точное воздействие ионизирующего излучения на место локализации опухоли. Современные аппараты лучевой терапии не вредят окружающим здоровым тканям.

Лечение лучевой терапией

Лечение нейрофиброматоза предусматривает регулярный мониторинг состояния пациента, обнаружение и удаление опухолей, предоставляющих угрозу жизни. При лечении множественных нейрофибром назначается лучевая терапия.

Химиотерапия предусматривает внутривенное или пероральное введение медицинских препаратов, которые влияют на борьбу с симптомами болезни и провоцируют нормализацию обменных процессов. В период лечения пациент должен быть госпитализирован и постоянно находиться под контролем генетика, офтальмолога, невролога.

Часто проводится хирургическое лечение опухолей и устранение узелков Лиша при помощи криодеструкции. Криодеструкция - местный метод удаления новообразований под воздействием минусовой температуры. Операции при нейрофиброматозе необходимы для облегчения состояния пациента, а также для устранения косметических дефектов.

Эффективным методом лечения нейрофибром является лазерная хирургия. Терапия предусматривает выжигание опухоли небольшого размера при помощи максимально точного воздействия светового пучка.

Протоколы лечения

Для ознакомления с международными протоколами лечения от организаций ESMO и NCCN вы можете пройти по ссылке (зарегистрироваться, скачать PDF-файл) и узнать более детальную информацию о терапии нейрофиброматоза:

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#site (Central Nervous System Cancers - рак центральной нервной системы), neurofibromatosis - нейрофиброматоз

https://www.esmo.org/Guidelines (Central Nervous System Cancers - рак центральной нервной системы),neurofibromatosis - нейрофиброматоз

Neurofibromatosis - нейрофиброматоз

После лечения нейрофиброматоза, особенно при поражениях опорно-двигательной или центральной нервной системы, пациентам показана реабилитация. Процедуры направлены на возвращение пациента к привычному образу жизни. При нарушениях позвоночного столба пациенту назначается лечебная физкультура и выполнение обязательных упражнений. Соответственно при расстройствах неврологического характера пациентам следует наблюдаться у профильного специалиста, проходить тестирование и общение с психологом.

85.0 МКБ-9 237.72 237.72 OMIM 101000 eMedicine neuro/496 radio/475 radio/475 neuro/496 radio/475 radio/475 MeSH D016518 D016518

Нейрофиброматоз II (второго) типа (НФ2) - наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека.

Эпидемиология

Нейрофиброматоз II типа встречается у 1 из 50 тысяч новорожденных .

Этиология

Ген НФ2 локализуется на длинном плече 22 хромосомы (22q12) и кодирует синтез супрессора опухолевого роста - белка мерлина или шванномина. Свойства и структура мерлина очень близки к трём гомологичным белкам - эзрину, радиксину и моэзину (откуда он и получил своё название M oezin E zrin R adixin L ike proteIN ). Все эти белки функционируют как мембранные организаторы и обеспечивают в первую очередь построение и функционирование клеточного скелета (системы микротрубочек). Наибольшее значение данные белки имеют в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения .

Мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне не проявляется, так как аллельный ген производит РНК для синтеза достаточного для нужд клетки белка. При его повреждении (в «результате второго генетического события») синтез нормального мерлина в клетке прекращаеся, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост .

Клиническая картина

Возникающие при нейрофиброматозе II типа опухоли - доброкачественные, но более биологически агрессивные по сравнению с новообразованиями при нейрофиброматозе I типа . Вероятность развития ассоциированных злокачественных опухолей у больных с НФ2 увеличивается незначительно .

Диагностика

Абсолютным диагностическим критерием НФ2 являются двусторонние невриномы VIII нерва . Также диагноз НФ2 устанавливается при определении у больного, имеющего прямого родственника с данным заболеванием, либо односторонней невриномы VIII нерва, либо сочетания двух или более следующих признаков :

менингиомы (одна или несколько)
глиомы (одна или несколько)
шванномы, включая спинальные (одна или несколько)
ювенильная задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта или помутнение хрусталика

Пятна цвета «кофе с молоком» наблюдаются примерно у 80 % больных НФ2, но диагностического значения не имеют .

Лечение

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха. Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты).

Нейрофиброма представляет собой опухоль нерва, в состав которой входит целый комплекс клеточных элементов, включая тучные, шванновские клетки, фибробласты. Нейрофиброматоз (НФ) называют болезнью Реклингхаузена по имени впервые описавшего ее врача в конце 19 века. Являясь самым частым наследственным заболеванием, в общей популяции нейрофиброматоз относительно редок. Первый тип НФ диагностируется у одного новорожденного из 3500-4000, второй тип – более редкий – в одном случае на 50000 детей.

Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, а первые его признаки становятся заметны в детском и подростковом возрасте. Учитывая генетический характер патологии, проявления опухолевого поражения возникают уже в детстве или даже видны при рождении, хотя во многих случаях скрытая симптоматика не позволяет поставить диагноз на ранней стадии.

пример поражения нерва опухолью

Нейрофиброматоз относят к числу наиболее загадочных опухолей. Возможности цитогенетического метода исследования позволили установить наличие мутации в конкретном гене, но до сих пор неясно, почему при этом развивается опухоль, каковы механизмы и провокаторы заболевания. Еще более важным и нерешенным вопросом остается лечение, которое сегодня позволяет лишь уменьшить симптомы патологии и немного сдержать ее прогрессирование.

Причины и виды нейрофиброматоза

Причины болезни Реклингхаузена точно неизвестны, но основным патогенетическим звеном считают генетический дефект, обнаруженный в 17 хромосоме при первом типе НФ и в 22 – при втором. Патология наследуется аутосомно-доминантным путем, это значит, что любой обладатель гена будет больным, бессимптомное носительство невозможно. Если у одного из родителей диагностирована болезнь Реклингхаузена, то вероятность рождения ребенка с патологией составляет 50%. При обоих больных родителях эта цифра возрастает до 66,7%.

аутосомно-доминантный тип наследования

Ввиду наследственных механизмов патогенеза, заболевание носит семейный характер, а среди родственников заболевшего обязательно найдутся те, кто уже страдает патологией. В редких случаях НФ развивается в здоровых семьях по причине спонтанной единичной мутации.

Исследования роли генетического фактора позволили предположить, что гены, в которых появляется мутация, в норме оказывают антионкогенное действие. При патологии снижается или полностью прекращается выработка ими белка нейрофибромина, который ответственен за правильную дифференцировку и размножение клеток в нервных окончаниях. В отсутствие этого белка начинается неконтролируемая пролиферация клеточных элементов, причем, это касается не только шванновских клеток, окутывающих отростки нейронов, но и фибробластов, тучных клеток, лимфоцитов. Одновременно меняется и состав межклеточного вещества, которое в опухоли представлено кислыми мукополисахаридами.

По локализации нейрофибром принято выделять несколько форм патологии:

Нейрофиброматоз 1 типа, когда неопластический процесс поражает периферические нервные окончания, это более частая разновидность НФ;
НФ 2 типа с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС), встречается значительно реже;
НФ 3 типа представляет очень редкую разновидность и сопровождается поражением ладоней, слухового нерва, опухолями мозга;
НФ 4 типа очень редкий, симптоматика такая же, как при первом типе, но узелки Лиша отсутствуют.

При 1 типе болезни Реклингхаузена поражаются периферические нервы, на коже появляются характерные пятна и нарушения пигментации, процесс обычно носит распространенный характер, затрагивает зрительные нервы, радужку, возможно его сочетание с дефектами костей. При НФ 1 типа, как правило, известны и родственники, страдающие или страдавшие этим недугом.

Нейрофиброматоз 2 типа, более редкий, сопровождается поражением слухового и зрительного нервов , обычно двустороннего характера, образованием опухолей в головном мозге, при этом кожные проявления могут быть выражены не слишком сильно.

Нейрофиброматоз у детей обусловлен также генетическими механизмами, и у больного ребенка признаки заболевания появляются довольно рано. Обычно манифестация патологии приходится на возраст 3-15 лет, особенно высокий риск прогрессирования отмечается в периоды интенсивного роста ребенка, когда все клетки усиленно размножаются, активно идут биохимические обменные процессы, что создает предпосылки для роста опухоли в том числе.

Основные признаки заболевания в детском возрасте не отличаются от таковых у взрослых, но имеют некоторые особенности. Поражаются периферические, зрительные и слуховые нервы, кожа и внутренние органы. Наличие крупной опухоли нарушает рост ребенка, появляются деформации конечностей, искривление позвоночника, замедляется развитие интеллекта, появляется склонность к тяжелым депрессиям. Нарушения развития опорно-двигательного аппарата очень характерны именно для НФ детского возраста, ведь у взрослых скелет уже сформирован, и опухоль не может оказать такого влияния на кости.

Симптоматика болезни Реклингхаузена

Для НФ свойственна очень разнообразная клиническая картина, поражение многих органов помимо кожи, прогрессирующее течение. Возможны и осложнения, в том числе, смертельные – злокачественная трансформация, недостаточность сердца, легких, поражение ЦНС.

признак патологии у детей – пигментные пятна

Симптомы заболевания появляются не сразу, а последовательно в разные возрастные периоды, поэтому заподозрить НФ у маленьких детей бывает проблематично. Единственным признаком патологии на первых годах жизни могут быть пигментные пятна, в то время как другие симптомы появляются позже, между 5 и 15 годами.

Провоцировать НФ могут внешние неблагоприятные факторы и стрессовые условия, такие как:

Подростковый возраст и гормональная перестройка, связанная с ним;
Беременность и роды;
Травмы;
Острые инфекции и патология внутренних органов.

Прогрессирование заболевания может быть вызвано также медицинскими манипуляциями – массаж, физиотерапевтические процедуры, удаление мелких нейрофибром с косметической целью. Сейчас принято широко назначать массаж малышам первого года жизни, ссылаясь возможную патологию опорно-двигательного аппарата, но именно в этот период сложнее всего диагностировать НФ, признаки которого могут отсутствовать, поэтому врачи, имеющие дело с маленькими детьми, должны учитывать такую вероятность и хотя бы выяснять у родителей, нет ли неблагоприятной наследственности в отношении болезни Реклингхаузена.

Течение НФ очень отличается у разных больных. Невозможно спрогнозировать точно, в каком возрасте и какие именно проявления его появятся. Чем обусловлены большие различия в клинике заболевания, до сих пор неясно.

Основными симптомами нейрофиброматоза считают:

Пигментные пятна;
Опухолевидные образования периферических нервов, расположенные подкожно;
Нарушения лимфооттока;
Поражение слухового, зрительного нерва;
Аномалии скелета.

пигментные пятна

Пигментные пятна – один из наиболее характерных и ранних симптомов нейрофиброматоза. Они располагаются на коже туловища, шее, реже – на лице, руках и ногах. Диаметр их превышает полтора сантиметра, поэтому увидеть их у новорожденного не составляет большого труда. Цвет пятен он светло-желтого до кофейного, хотя они могут быть и сине-фиолетового оттенка.

Периферические опухоли нервов обнаруживаются под кожей в области туловища, шеи, на голове и конечностях, множественны, количество их иногда не поддается подсчету. Эти невриномы составляют значительный косметический дефект, обезображивая поверхность тела и лицо. Часто даже при наличии внутренних поражений или мозга именно косметический дефект становится основной жалобой пациента.

проявления нейрофиброматоза

Периферическая невринома состоит из шванновских, тучных клеток, лимфоцитов и соединительнотканного компонента, она плотная, чаще безболезненна и легко смещаема при ощупывании. Возможны болезненность и зуд в месте роста неоплазии. Размер ее в среднем около двух сантиметров, но встречаются крупные нейрофибромы до нескольких килограмм весом. Кожа, покрывающая нейрофиброму, бывает пигментирована.

Нейрофибромы могут сдавливать нервные стволы и сосуды, приводя к боли и нарушению лимфооттока. Пациенты отмечают увеличение размеров конечности, языка, участка лица, другой части тела, что связано с застоем лимфы. Сдавление органов средостения приводит к одышке, затруднению дыхания, аритмиям, сердечной недостаточности.

Плексиформная нейрофиброма может быть диффузной, располагаться на широком основании или свисать над поверхностью кожи, обычно она мягкой консистенции, образуется под кожей или во внутренних органах. Эти опухоли могут вызвать избыточное разрастание кожи и клетчатки, образуя крупные свисающие узлы, покрытые пигментированной сморщенной кожей. В глуби такого конгломерата можно прощупать клубок утолщенных нервов. Плексиформные нейрофибромы на голове, лице, туловище обезображивают, а при расположении внутри тела сдавливают органы, нарушая их функцию.

узелок Лиша (беловатое пятно на радужке глаза)

Нейрофиброматоз I типа может сопровождаться аномалиями скелета – искривление позвоночника и нарушение формирования позвонков, асимметричный череп. Характерным признаком этого типа заболевания является узелок Лиша – беловатое пятно на радужной оболочке глаза, которое имеется более чем у 90% больных.

Поражение ЦНС сопровождается опухолями нервной ткани ( , ), которые сдавливают ее, спинномозговые корешки, черепные нервы. Больные с такими изменениями жалуются на головную боль, лабильность настроения, а невролог обнаруживает нарушение чувствительности сферы, расстройства координации, речи. Невриномы зрительного или слухового нерва опасны нарушением зрения, глаукомой, глухотой.

глиома зрительного нерва

У детей поражение головного мозга неминуемо ведет к задержке психического и интеллектуального развития. Маленькие пациенты чрезвычайно подвержены тяжелым депрессиям, которые очень плохо поддаются лечению. Крупные внутричерепные нейрофибромы способны провоцировать судорожный синдром.

Для постановки диагноза НФ врач оценивает кожные проявления, наличие периферических опухолевидных образований, выясняет семейный анамнез. Группой экспертов по нейрофиброматозу были выделены признаки, которые обязательно должны присутствовать у обследуемого для подтверждения нейрофиброматоза, а выявление минимум 2 из них позволяет достоверно судить о развитии болезни:

5 и более пятен светло-кофейного цвета диаметром более 0,5 см до подросткового периода;
6 и более пятен полтора сантиметра в размере после пубертата;
Минимум 2 узелка Лиша на радужке;
Множественные мелкие пигментные пятна в складках кожи;
Не менее 2 любых нейрофибром или 1 плексиформная;
Глиома зрительного нерва;
Изменения костной ткани – дисплазия крыла основной кости черепа, врожденное истончение кортикального слоя трубчатых костей;
Наличие среди близких родственников больных нейрофиброматозом.

Диагностика и лечение

Поскольку наиболее ранним признаком НФ являются пигментные пятна, то первый врач, который с ними может столкнуться – дерматолог. Если после осмотра и беседы с пациентом или его родителями будет основание предполагать нейрофиброматоз, то понадобятся дополнительные исследования – КТ, МРТ головного мозга, позвоночного столба.

В обязательном порядке больной направляется на консультацию к ЛОР-врачу для исследования органа слуха, а к офтальмологу – для исключения поражения зрительных нервов. В ряде случаев в диагностике участвуют ортопед, невролог, нейрохирург.

Вопрос лечения нейрофиброматоза по-прежнему остается открытым. До сих пор не разработаны действительно эффективные методы борьбы с опухолью, поэтому симптоматическая терапия – единственное, чем могут помочь врачи таким пациентам.

В отношении доброкачественных нейрофибром не эффективны противоопухолевые препараты, но они могут назначаться при злокачественной трансформации новообразований. Лучевая терапия не имеет смысла при множественном поражении, ведь доза облучения будет гигантской, а эффект – сомнителен. При одиночных злокачественных нейрофибромах облучение проводится.

Хирургическое лечение – основной способ борьбы с многими опухолями, но не в случае нейрофиброматоза. Во-первых, распространенный опухолевый процесс удалить не представляется возможным чисто технически, во-вторых – часто удаление нейрофибром провоцирует прогрессирование заболевания и появление новых опухолей. С другой стороны, косметический дефект заставляет хирурга идти на такое лечение.

При крупных плексиформных нейрофибромах, локализованных во внутренних органах, рядом с нервно-сосудистыми пучками и важными структурами организма хирургическое лечение направлено на устранение сдавления органов и проводится по жизненным показаниям . К примеру, при нейрофибромах средостения, которые нарушают процесс дыхания, вызывают аритмии, нарушения кровотока хирургическое лечение вполне оправдано.

Симптоматическая терапия – основной способ борьбы с нейрофиброматозом. Она позволяет сдерживать прогрессирование патологии, уменьшает болезненные проявления и зуд. Больным показаны анальгетики, противовоспалительные, антигистаминные препараты.

Российские ученые после многолетних наблюдений и исследований разработали схему патогенетического консервативного лечения нейрофиброматоза типа I, которая оказалась довольно эффективной. Она включает в себя препараты, действующие на обменные процессы и активность клеток, составляющих новообразование.

Для предотвращения дегрануляции тучных клеток и стабилизации их мембран назначается кетотифен короткими курсами на 2 месяца, в дозе до 4 мг в сутки. Параллельное применение антигистаминного средства фенкарол позволяет избежать некоторых побочных реакций кетотифена. Фенкарол показан в первые две недели от начала лечения.

Уменьшения пролиферации (размножения) клеток в месте роста нейрофибромы можно достигнуть путем применения препарата тигазон , который синтезирован на основе витамина А. В его отсутствие назначается аевит. Препараты ретиноидов имеют массу серьезных побочных эффектов, в числе которых – тератогенное действие, поэтому их применение в педиатрии, беременными женщинами должно быть ограничено или исключено полностью.

С рассасывающей целью используется лидаза до 64 единиц с учетом возраста больного, ее вводят внутримышечно, через день, на курс назначается 30 уколов.

Указанные препараты рекомендуется применять комплексно либо в виде монотерапии, что зависит от возраста, пола, формы заболевания, а также конкретных симптомов. Очередной курс лечения проводится в обязательном порядке при появлении признаков прогрессирования нейрофиброматоза, а также перед ситуациями, которые могут спровоцировать рост опухоли – операция, роды. При крупных нейрофибромах, расположенных внутри организма, выраженной болезненности опухолей могут быть назначены повторные курсы через 2 месяца.

Результатом лечения по предложенной схеме стало уменьшение роста нейрофибром, замедление прогрессирования патологии. В ряде случаев врачи наблюдали сморщивание отдельных новообразований и даже их полное исчезновение, особенно, при начале терапии в раннюю стадию.

Описанная схема переносилась довольно хорошо многими больными, а изменения биохимических показателей крови и аллергические реакции были единичными, поэтому отечественные специалисты рекомендуют сочетание этих лекарств для широкого применения, ведь оно действительно помогает в борьбе с неизлечимой тяжелой болезнью.

Поиск эффективного лечения нейрофибромы продолжается. Ежегодно в развитых странах на решение этой проблемы выделяются огромные средства, а усилия ученых направлены на разработку этиотропного лечения. Известно, что причина – в генетических отклонениях, значит, методы генной инженерии могут помочь найти способ борьбы с НФ. Активные исследования в этом направлении начаты с конца прошлого столетия и хочется верить, что результат станет положительным, а заболевание перейдет в разряд если не излечимых полностью, то вполне контролируемых.

Прогноз для жизни при нейрофиброматозе вполне благоприятный, большинство пациентов сохраняют и трудоспособность. Опасность составляют случаи злокачественной трансформации неврином, а также крупные плексиформные опухоли, сдавливающие органы, сосуды, нервы, и центральная форма патологии.

Видео: нейрофиброматоз в программе “Жить здорово!”

Видео: лекция врача о нейрофиброматозе

Автор выборочно отвечает на адекватные вопросы читателей в рамках своей компетенции и только в пределах ресурса ОнкоЛиб.ру. Очные консультации и помощь в организации лечения в данный момент не оказываются.